Colpita da un meteorite nel giorno del suo matrimonio, Susan si trasforma in una donna gigante e viene rinchiusa dal governo degli Stati Uniti insieme agli altri mostri che nel corso del tempo sono stati scovati dai federali: Insettosauro, una larva esposta alle radiazioni e ingigantita a dismisura, L’Anello Mancante, un incrocio tra un primate ed un rettile, Il Dottor Scarafaggio, un geniale scienziato (pazzo) trasformato nel corso di un esperimento in un mostro simile ad una blatta antropomorfa, e B.O.B, un innocente, allegro ammasso di gelatina blu con un occhio solo e senza cervello.
Quando un enorme robot alieno atterra in California e l’esercito americano non è in grado di fermarlo, tocca ai mostri, guidati da Susan, cercare di salvare il destino del pianeta dall’invasione…
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